FDA批准首个胃癌一线免疫疗法！
发布时间：2021-04-27作者：胃癌（GC）是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤，是全世界范围内发病率（第5）和死亡率（第4）最高的癌症之一，中国是胃癌大国，全世界逾40%的胃癌病人在中国，80%发现时已是中晚期，总体五年生存率不足50%。
晚期胃癌可选择的治疗方案少且疗效存在局限，一线治疗仅限抗HER2靶向治疗（HER2+）和化疗，随着免疫治疗的兴起，给晚期胃癌患者带来了新的希望。
此前，FDA仅批准帕博利珠单抗用于三线治疗PD-L1表达阳性（CPS≥1）的复发性局部晚期或转移性胃癌；NMPA仅批准纳武利尤单抗用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃癌，无论PD-L1表达如何。
2021年4月16日，FDA批准纳武利尤单抗（Opdivo，简称O药）联合化疗用于晚期或转移性胃癌，胃食管交界处癌和食管腺癌的一线治疗，无论PD-L1表达如何（治疗持续时间：直到出现PD或不可接受毒性，或长达2年）。同时，这也是首个获得FDA批准用于胃癌的一线免疫疗法。
此次批准正是基于一项随机，多中心，开放标签的CheckMate-649 III期临床试验结果，该试验招募了1,581例先前未经治疗的晚期或转移性胃癌，胃食管交界处癌和食管腺癌患者，评估纳武利尤单抗（Opdivo）与mFOLFOX6（氟尿嘧啶，亚叶酸钙和奥沙利铂）或CapeOX（卡培他滨和奥沙利铂）联合治疗【789例】与单独化疗（mFOLFOX6或CapeOX）【792例】的对比情况，结果显示纳武利尤单抗联合化疗可显著提高患者的总生存期（OS，13.8月 vs 11.6月，HR 0.80），死亡风险降低20%。
1.为何重点突出胃癌一线免疫治疗？
获批三个适应症，为何重点突出胃癌一线免疫？
因为晚期或转移性胃食管交界处癌和食管癌的首个一线免疫疗法上个月才刚获批：2021年3月22日，FDA批准帕博利珠单抗（Keytruda）联合化疗用于不适合手术切除或放化疗的转移性或局部晚期食管癌或胃食管交界处癌。
所以此次批准的三个适应症，更具有重要意义的是胃癌的一线免疫疗法，这是一项具有改变临床实践意义的批准（首个）。为此，FDA新闻稿还特意强调了一下：这是第一个获得FDA批准的用于胃癌一线治疗的免疫疗法。
2.需要检测PD-L1表达吗?
CheckMate-649 III期临床试验其实是检测了PD-L1表达的，使用的是安捷伦（Agilent）的Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx test来评估PD-L1 CPS（综合阳性评分），主要研究终点是评估O药+化疗在PD-L1 CPS≥5的晚期或转移性胃癌，胃食管交界处癌和食管腺癌患者中的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）数据，关键次要终点包括PD-L1 CPS≥1患者及所有随机患者的OS。
结果显示，对于PD-L1 CPS≥5的晚期或转移性胃癌，胃食管交界处癌和食管腺癌肿瘤患者，O药+化疗可改善OS（14.4月 vs 11.1月，HR 0.71）和PFS（7.7月 vs 6.0月，HR 0.68），在PD-L1 CPS≥1的患者（14.0月 vs 11.3月，HR 0.77）及所有随机患者（13.8月 vs 11.6月，HR 0.80）中也观察到了OS改善，所以FDA批准了O药+化疗用于晚期或转移性胃癌，胃食管交界处癌和食管腺癌的一线治疗，无论PD-L1表达如何。
综合比较，我们可以发现PD-L1 CPS≥5的肿瘤患者临床获益更多，但是Dako PD-L1 IHC 28-8并不是伴随诊断，临床可根据具体情况选择做不做PD-L1表达检测（个人意见：做比不做好，做了PD-L1表达能知道临床获益程度如何，HR 0.71 vs 0.80，胃癌患者中PD-L1表达率为12%~50%）。
3.需要检测HER2吗？
CheckMate-649 III期临床试验其实是排除了既往未接受治疗的HER2+患者或中枢神经系统转移患者，6,8 所以在选择此种治疗方案时，需要注意HER2过表达的情况（虽然药物说明书的适应症没有强调HER2过表达的情况；全球报道胃癌HER2过表达阳性率为7.3%~20.2%，中国胃癌患者HER2过表达阳性率为12%~13%）。
综合可见，胃癌迎来了一线免疫疗法，无论PD-L1表达如何，相较传统化疗死亡风险降低20%；如果进行PD-L1检测，PD-L1 CPS≥5一线免疫疗法获益更明显，相较传统化疗死亡风险降低29%；最后，需要注意的是，临床使用此种治疗方法的时候，需要排除HER2过表达的情况。
参考资料：
1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.
2. 胃癌诊疗规范（2018年版）
3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-advanced-gastric-cancer
4. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2455/375718.html
5.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-immunotherapy-initial-treatment-gastric-cancer
6.https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Opdivo-nivolumab-in-Combination-with-Chemotherapy-for-Patients-with-Advanced-or-Metastatic-Gastric-Cancer-Gastroesophageal-Junction-Cancer-and-Esophageal-Adenocarcinoma/default.aspx
7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-esophageal-or-gej-carcinoma
8.drug lable
文章来源：基因talks
