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ADAR1基因或成肿瘤治疗新型靶点！
Release time：2019-01-11Author：admin近日，在《Cancer Cell》杂志中发表了一篇研究干细胞酶ADAR1基因的文章，为癌症的早期检测提供一种检查靶点，用于癌症的早期检测，并为癌症治疗提供靶点。
在人类健康的细胞中，DNA会被转录为RNA后翻译成蛋白质。许多观点认为：恶性肿瘤就是因为DNA突变造成的，这些突变导致产生异常的蛋白质，从而使后续肿瘤细胞失控性生长和增殖。
RNA编辑是指转录过程中RNA序列突变的过程，它影响着多种细胞的机能，然而至今人们对其如何影响的具体机理还缺乏探究。目前，只有少数编码RNA的编辑位点被功能性地描述过其特征。不过，这些在非翻译区域的大多数RNA编辑事件是否以及如何影响肿瘤的生长仍然是一个谜。
腺苷脱氨酶是由ADAR基因编码的三个酶家族，代表腺苷脱氨酶对RNA的作用。它们通过修饰双链RNA分子中的核苷酸来调节基因的表达，在新的干细胞的发育过程中起着基础编辑的作用。
然而，ADAR1基因其实是一把双刃剑，不仅在干细胞的发育过程发挥影响，也能在像肝癌、乳腺癌和白血病这样的癌症中被激活。由高级作者、医学博士、桑福德干细胞临床中心副主任、加州大学圣迭戈摩尔斯癌症中心副主任卡特里奥娜·贾米森领导的研究小组发现，ADAR1酶的正常功能被恶性肿瘤细胞劫持，导致细胞恶性转化、促进休眠癌症干细胞的产生并抵抗治疗。
之前已有研究表明，与RNA1（ADAR1）相关的腺苷脱氨酶的释放参与了许多恶性肿瘤的耐药。ADAR1基因编码的ADAR1蛋白是一个双链RNA（dsRNA）编辑酶，它能将dsRNA上的腺嘌呤（A）转化为次黄嘌呤（I），而次黄嘌呤又会被“误”认作鸟嘌呤（G）。也就是说，ADAR1蛋白具有改变dsRNA序列的作用。
当dsRNA被一些感知蛋白（如PKR、MDA5等）识别后，这些蛋白在IFN的刺激下，会激活大量基因的表达，引发免疫反应。但是，如果dsRNA的序列被ADAR1蛋白改变，则可能使识别蛋白无法再感知它们，进而就无法激活相关的基因表达了。简单来说，就是ADAR1蛋白会阻断IFN信号通路。
然而，和PD-1和CTLA4这两个免疫检查点一样，ADAR1蛋白的这种免疫调节功能可能被肿瘤利用。
因为IFN信号通路在肿瘤免疫中也发挥着重要作用。IFN能激活NK细胞的毒活性，激活肿瘤特异性T细胞，诱导T细胞释放穿孔素、颗粒酶等杀伤肿瘤细胞，增强抗原呈递作用等等。
若IFN信号通路被阻断，肿瘤就可能抵抗免疫系统的攻击，使得免疫治疗失效。
在此次的研究中发现，在正常的人类造血祖细胞中，ADAR1诱导的超编辑损害了miR-26a的成熟，并通过EZH2间接抑制了CDKN1A的表达，从而加速了细胞周期的转变。
然而，在急变期慢性粒细胞白血病祖细胞中，EZH2的表达缺失和CDKN1A的增加会抑制细胞周期转运，从而控制恶性肿瘤细胞的快速增殖。这为癌症早期的检测和治疗提供了另一种思路。通过对ADAR1基因进行检测不仅可以发现早期癌症，还可通过靶向敲除ADAR1基因来恢复癌症治疗敏感性，这简直是意外之喜！
参考文献
Hyper-Editing of Cell-Cycle Regulatory and Tumor Suppressor RNA Promotes Malignant Progenitor Propagation
（来源：转化医学网）
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