KRAS抑制剂“香不香”？
发布时间：2021-11-29作者：九游会j9基因市场部在今年五月底，海外研发巨头安进公司的KRAS G12C抑制剂Sotorasib获得FDA批准上市。截止到目前也仍是唯一一款获批上市的KRAS靶点药物，KRAS不可成药的历史也因此被彻底改写。
随后，权威指南NCCN便在2021.V5版更新中，将KRAS纳入了晚期或转移的非小细胞肺癌患者必检的分子检测中。同时推荐Sotorasib作为KRAS G12C阳性突变的患者后续的治疗方案。
KRAS之所以会受到那么多的关注，还是因为它作为一个被早期发现的致癌突变，对欧美人群来说，它的突变率是挺高的。
有研究显示，KRAS在胰腺癌、结直肠癌以及肺腺癌的突发频率分别为：86%、41%以及32%,且在肺癌中又以KRAS G12C的突变率最高，占到KRAS突发率的46%。也就说KRAS G12C在肺癌的突变率大概占到15%。和众多公司在KRAS G12C抑制剂项目启动时所使用的全球患者的数据接近：非小细胞肺癌约13~15%，结直肠癌中约4~5%。
而在《新英格兰医学杂志》发表的调查显示：哈佛医学院布莱根妇女医院对超3万患者的样本进行数据分析后，发现在KRAS G12C突变最为常见的非小细胞癌中，白人患病概率为13%，黑人为10.9%，亚裔患者只有3.6%。
这一研究结果，与国内研究相近。在2020年6月，广东省肺癌研究所所长吴一龙团队发表的一项大规模统计发现，中国非小细胞肺癌患者中，只有约3%是KRAS G12C突变。看到这里，其实我们可能会觉得这个KRAS G12C靶点热度肯定没PD-1“香了”。
随着药物上市，除了在今年ASCO公布了它的中期临床研究数据，CodeBreaK100临床Ⅱ期研究的总生存期和探索性亚组分析数据：mOS达到12.5个月。亚组分析结果显示：先前接受PD-1/L1治疗的患者mOS为17.7个月。
作为靶向药都需要面临一个挑战，便是耐药问题。关于KRAS G12C抑制剂的耐药研究进展：在今年6月份发表在新英格兰杂志的MRTX849临床试验中（该药物还没有获批），对38 例出现耐药的患者进行组织学和基因组分析，确定了17 例（45%）患者中NSCLC产生耐药的可能机制：KRAS基因的二次突变或基因扩增（如G12C扩增或G12D突变）；RTK-RAS信号通路其他基因突变（如：MET扩增或BRAF V600E突变）；腺癌向鳞状细胞癌的组织学转化。
以上是关于KRAS G12C抑制剂相关的主要进展内容。有信息显示百济神州获得Sotorasib在中国的独家商业化权利，且在中国海南博鳌开始销售，这给国内KRAS G12C突变患者带来了新的希望。
参考资料：
1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclc
2.NCCN NSCLC V7.2021
3.Moore Amanda R,Rosenberg Scott C,McCormick Frank et al. Author Correction: RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged?[J] .Nat Rev Drug Discov, 2020, 19: 902.
4.Nassar Amin H,Adib Elio,Kwiatkowski David J,KRASDistribution of Somatic Mutations across Race, Sex, and Cancer Type.[J] .N Engl J Med, 2021, 384: 185-187.
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6.ASCO.2021
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