TMB与预后关系：长期来看TMB-H患者会有生存获益！
发布时间：2020-11-09作者：自TMB获FDA批准成K药的泛实体瘤生物标志物，TMB正式“转正”了，但大家“诟病”的问题却一直存在，比如泛瘤种中，TMB卡值为10合不合理？为什么tTMB-H患者的中位OS更短？TMB-H的患者生存获益会更差？TMB将来会代替PD-L1，还是会与其联合？
2020年6月16日，FDA基于前瞻性KEYNOTE-158（KN-158）临床试验的ORR（客观缓解率）和DoR（缓解持续时间）结果，加速批准帕博利珠单抗（K药）用于治疗既往治疗后疾病进展，没有令人满意替代治疗方案且tTMB≥10个突变/Mb的不可手术或转移性成人和儿童实体瘤患者。
KN-158是一项多中心，多队列，非随机，开放标签的试验，患者来自全球21个国家的81家医疗机构，在10种实体瘤中前瞻性探索tTMB（组织TMB）与帕博利珠单抗（K药）治疗的预后关系。
①诟病1：tTMB≥10个突变/Mb这个标准不适用于泛实体瘤？
TMB定义为肿瘤基因组每兆碱基中体细胞突变的数目（X突变/Mb），TMB越高，肿瘤表达的新抗原越多，免疫系统识别癌细胞的可能性越大。这个简单且有趣的原理，也是TMB-H患者对K药有响应的基础。同时，必须承认TMB在不同病人及不同肿瘤类型中的差异会很大。
泛实体瘤TMB cut off 值卡在10，可能会面临很多争议，但如果按FDA批准时所说：那些无法手术或转移性实体瘤患者在既往多次治疗后复发进展且没有令人满意替代治疗方案（实在没有更合适治疗方案）时，进行TMB检测（tTMB≥10个突变/Mb,TMB-H）并选择K药进行治疗是一种可行的方案，ORR可达29％（反观tTMB-L的ORR仅为6%）。如果从这个角（前）度（提）出发，似乎也不值得大家去诟病。
▲FDA:没有令人满意替代治疗方案的选择
▲ KN-158的客观响应情况：中位随访时间为37.1个月，在102例tTMB-H患者中ORR为29%（30/102）；在688例非tTMB-H患者中，ORR为6%（43/688）。
KN-158的研究者们也认为，在耐药性肿瘤或者其他类型癌症中，TMB的检测有助于改善患者的治疗选择。
② 诟病2：泛实体瘤中，TMB仅有免疫疗效预测价值（ORR），而不具备预后价值（OS）？例如，在KN-158研究中，TMB-H组与非TMB-H组的中位PFS都是2.1个月，且TMB-H组的中位OS短于非TMB-H组的中位OS（11.7个月 vs 12.8个月），tTMB-H组患者生存获益更差？
这确实是TMB当前面临的一个问题，对于tTMB-H患者生存获益不显著这一点，主要的原因是KN-158的泛瘤种研究中纳入了大量常表现为tTMB-H状态，但预后差且治疗耐药性高的癌症（宫颈癌和小细胞肺癌，免疫原性差）患者，这类患者的进展时间快和早期死亡将会影响tTMB-H患者的中位生存结果。
不过随着时间的推移，两组生存曲线已经有分（差）离（异）的趋势，而且这种差异随着时间推移而增加，这提示长期来看tTMB-H患者最终是有生存获益的。
▼详见下文
2020年9月10日，《柳叶刀·肿瘤学》（IF=33.752）发表了KN-158试验中TMB与预后的关联分析结果；并在同期评论文章中，对该结果做了进一步探讨。
▲ 参考资料3
▲ 参考资料4
在1,066例接受K药治疗的患者中，有1,050例的入组时间至少26周，其中790例可评估TMB，并纳入疗效分析。这790例患者中，tTMB-H患者有102例；非tTMB-H患者有688例。
PFS分析：数据截止时，tTMB-H组和非tTMB-H组分别有78例（76%）和645例（94%）出现了疾病进展或死亡，两组中位无进展生存期（mPFS）分别为2.1个月 vs 2.1个月；不过在后续1年（26% vs 13%）和2年（22% vs 7%）的随访中，tTMB-H组的无进展生存率都更高。
OS分析：数据截止时，tTMB-H组和非tTMB-H组分别有69例（68%）和534例（78%）出现了死亡，两组中位总生存期（mOS）分别为11.7个月 vs 12.8个月。在后续2年（34% vs 30%）和3年（32% vs 22%）随访中，两组的生存曲线有分离趋势，长期来看tTMB-H患者的总生存率更高。
▲tTMB-H与非tTMB-H患者的PFS和OS对比
通过Kaplan-Meier曲线可见，tTMB-H组和非tTMB-H组患者的PFS和OS曲线分离较晚，最终可能达到长期获益。
这种差异随着时间的推移而增加的后期效应，可能是由于分析中包含相对罕见肿瘤类型所特有的行为所致。此研究纳入了大量宫颈癌和小细胞肺癌患者，这两种癌症预后差、治疗耐药性高，且经常表现为tTMB-H状态，这可能影响tTMB-H患者的中位生存结果。
这类患者的进展时间快和早期死亡可能影响无进展生存和总体生存曲线的第一部分，无论tTMB的状态如何都会迅速下降（与tTMB-H无关）。18-24个月后，患者可能被积极选择，从而导致总体生存和无进展生存的平稳期。所以，在有罕见肿瘤的情况下，显示出中位PFS和OS的获益是非常困难的，特别是那些已经治疗过的病人。
③ 诟病3：TMB检测将会替代PD-L1？还是会与PD-L1联合？
KN-158的研究对tTMB，MSI及PD-L1均进行了检测：
tTMB的检测：FDA批准的F1CDx（324基因NGS大panel）进行组织检测；结果判断采用二分位：tTMB-H≥10；tTMB-L＜10；
MSI检测：PCR-based分析BAT25，BAT26，NR21，NR24及Mono27五个位点；结果判断：MSI-H≥2个位点；
PD-L1检测：安捷伦22C3抗体，评估采用CPS标准；结果判断：PD-L1阳性指CPS≥1；
研究发现，TMB与PD-L1是相互独立的生物标志物。研究者们认为，如果将这些生物标志物组合到一起作为综合评分，可提高单个生物标志物的预测能力（比如免疫原性低的SCLC），可更好的指导免疫治疗方案选择。
参考资料：
1.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors
2.Nandakumar V, Mills JR. The now and beyond of tumor mutational burden as a predictor of response to immune checkpoint inhibitors. Clin Chem 2019; 65: 357.
3.Marabelle Aurélien,Fakih Marwan,Lopez Juanita et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study.[J] .Lancet Oncol., 2020, undefined: undefined.
4.Bersanelli Melissa,Tumour mutational burden as a driver for treatment choice in resistant tumours (and beyond).[J] .Lancet Oncol., 2020, undefined: undefined.
文章来源：基因talks
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